Die Geschichte der Krankheit
- Definition & Häufigkeit
- Symptomatik
- Diagnostik
- Stadieneinteilung
- Therapie
- Nebenwirkungen der Therapie
- Früherkennung in Deutschland
1. Definition & Häufigkeit
Das Neuroblastom ist der häufigste bösartige Tumor im Kleinkindalter und mit sieben bis acht Prozent aller Krebserkrankungen im Kindesalter die zweithäufigste bösartige Erkrankung bei Kindern insgesamt. Etwa 35% werden im ersten Lebensjahr diagnostiziert und 90% der Patienten sind bei Diagnosestellung jünger als 6 Jahre. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 2 Jahren Bei ca. 1400 Fällen im Jahr erkrankt demnach 1 Kind von 100000 unter 15 Jahren. Eine Geschlechtsbevorzugung ist nicht vorhanden.
Das Neuroblastom ist ein Tumor (solides Malignom) des embryonalen Gewebes, dessen Zellen (Neuroblasten) in einem unreifen Stadium verblieben sind. Im autonomen Nervengewebe, der embryonalen Neuralleiste, entstehen die Adrenalin-Drüsen und das sympathische Nervensystem. Die Adrenalin-Drüsen liegen knapp über den Nieren, das Gewebe des sympathischen Nervensystems kommt entlang der Wirbelsäule, im Kopf- ,Halsbereich, im Nacken, im Brust-, Bauch- und Beckenraum entlang des zervikalen, thorokalen und abdominalen Grenzstranges sowie in den Paraganglien vor. Ca. 70% dieser Tumore befinden sich außerhalb des Bauchraumes im Retroperitonealraum und etwa 20% zwischen den Lungenflügeln im Mediastiunum.
Mehr als 50% aller Neuroblastome sind bei Diagnosestellung bereits metastasiert. Metastasen werden in regionalen und entfernten Lymphknoten, Knochenmark, Knochen, Leber oder Haut, selten im Zentralnervensystem beobachtet.
2. Symptomatik
Die Symptome hängen von der jeweiligen Lage des Primärtumors oder der Metastasen ab. Am häufigsten tritt der Tumor im Bauchraum auf (70%), weniger kommt er im Brustkorb vor (10%) und selten auch im Hals- und Kopfbereich (10%).
- Bauchraum:
Ein Tumor im Bauchraum kann einen Blähbauch bewirken, oder man fühlt eine feste Masse im Bauch. Wenn der Tumor weiter wächst, nehmen die Schmerzen in Bauch und Rücken zu, Appetitlosigkeit und auch Probleme beim Wasserlassen und der Verdauung, also Harnwegs- und Darmprobleme sind die Folge. - Brustbereich:
Anhaltender Husten, Schmerzen im Brustkorb oder Kurzatmigkeit und Luftnot. - Hals- und Kopfbereich
Der Tumor erscheint meist als Knötchen z. B. um die Augen oder im Kiefer. Manchmal hat der Patient rot- blaue Ringe um die Augen, so als ob er sich gestoßen hat (Brillenhämatome). Es kann sich auch die Augenfarbe verändern, ein Augenlied hängt schlaff herunter oder eine Pupille bleibt verkleinert, weil der Tumor gegen bestimmte Nerven im Hals oder oberen Brustkorb drückt.
Von der Lage unabhängige Symptome können durch die hormonelle Aktivität des Tumors Bluthochdruck, Gereiztheit und Fieber sowie Erröten oder Schwitzen auf einer Körperseite sein. Diese Symptome werden von den Absonderungen des Tumors verursacht, die das Nervensystem beeinflussen. Bei metastasiertem Neuroblastom treten oft Schmerzen in den Armen, Beinen sowie sonstigen Knochen auf und verursachen einen reduzierten Allgemeinzustand, Schmerzen, Blässe, Fieber und Gewichtsabnahme.
3. Diagnostik
Bildgebende Diagnostik
Die Diagnose erfolgt in den Frühstadien meist zufällig mittels Sonographie (Ultraschall), Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT), die aus anderen Anlässen durchgeführt werden.
Bei Beschwerden, die auf einen Tumor hindeuten (s. o. Symptomatik) beginnt die bildgebende Diagnostik in der Regel mit der Sonographie, die in der Lage ist, den Tumor im Bauchraum oder Halsbereich gut darzustellen. Die Befunde sind wesentlich, um die Folgeuntersuchungen zu planen. Heute sind dies nach Möglichkeit eine Computertomographie (CT) oder eine Kernspintomographie (MR, NMR). Mit diesen Untersuchungen kann sehr genau die Lage und Organzugehörigkeit des Tumors beurteilt werden. Auch sehr kleine Tumoren und Tumorreste können mit diesen Verfahren besser erkannt werden.
Bei metastasiertem Neuroblastom sollte bei Diagnosestellung eine Kernspintomographie des Schädels zum Ausschluß / Nachweis von intrakraniellen Metastasen sowie eine sonographische Untersuchung der Leber zum Ausschluß / Nachweis von Lebermetastasen durchgeführt werden: Während der Therapie wird das Ansprechen des Tumors auf die Behandlung durch weitere Ultraschalluntersuchungen grob beurteilt. Eine weitere wichtige bildgebende Diagnostik zur Lokalisierung des Primärtumors und der eventuell schon vorhandenen Metastasen ist die Szintigraphie. Bei der MIBG-Szintigraphie wird eine geringe Menge eines radioaktiven Stoffes in die Blutbahn gespritzt. Beim Neuroblastom wird dazu MIBG (Methylijodenzylguanidin) benutzt. Dieser Stoff reichert sich in Neuroblastomzellen an. Mittels einer Spezialkamera können so Absiedlungen des Tumors in Knochenmark, Knochen, Lymphknoten, Leber oder Gehirn sichtbar gemacht werden. Bei den sehr seltenen MIBG-negativen Neuroblastomen kann dieses Verfahren nicht eingesetzt werden. Die Skelett-Szintigraphie wird zur Unterscheidung zwischen Knochenmarks –und Knochenmetastasen herangezogen.
Labordiagnostik (Urin/Blut)
Eine Eigenart des Neuroblastoms besteht darin, das es Hormone produziert. Die Abbauprodukte dieser Hormone sind Vanillinmandelsäure und Homovanillinsäure. Diese lassen sich im Urin und Blut nachweisen und eignen sich deshalb als Marker zur Erkennung des Tumors. Weitere Tumormarker sind Dopamin, Ferritin und die neuronspezifische Enolase (NSE), die zur Therapie- und Verlaufskontrolle eingesetzt werden.
Knochenmarkdiagnostik
Die Entnahme von Knochenmark gibt Aufschluss darüber, ob eine Metastasierung ins Knochenmark besteht und ist somit entscheidend für die Stadieneinteilung. Knochenmark wird an vier Stellen des Beckenkamms (2 vorn, 2 hinten) entnommen. Ein Befall liegt dann vor, wenn sich in einer der 4 Punktionsstellen zytologisch, immunhistochemisch oder molekularbiologisch Neurblastomzellen nachweisen lassen.
Biopsie
Zur Diagnose ist eine Biopsie (Gewebeentnahme) von Tumorgewebe für die Histologie, die Bestimmung von Nmyc und weiterer molekularischer Marker notwendig. Diese Biopsie / Operation ist auch gleichzeitig ein erster Behandlungsschritt und das Ziel ist die möglichst vollständige Tumorentfernung bzw. weitestgehende Reduktion des Tumorvolumens, jedoch ohne den Patienten oder ein Organ zu gefährden.Ein weiteres Ziel ist die Festlegung des Stadiums ( Mittellinienüberschreitung, Lymphknoteninfiltration) und Beschreibung von Größe und Lokalisation eines evtl. verbleibenden Resttumors.
4. Stadieneinteilung
Die Stadieneinteilung richtet sich nach der Ausbreitung des Tumors zur Zeit der Diagnosestellung. Die Unterscheidung in verschiedene Stadien ist wichtig für die exakte Therapie und gibt Anhaltspunkte für die Prognose und das Ansprechen der Therapie. Folgende Stadien werden unterschieden:
| Stadium | Ausbreitung |
|---|---|
| Stadium 1 | lokaler Tumor |
| Stadium 2a | Lokaler Tumor, infiltriert die Umgebung, ohne die Mittellinie zu überschreiten, kein Lymphknotenbefall |
| Stadium 2b | Lokaler Tumor, infiltriert die Umgebung, ohne die Mittellinie zu überschreiten, einseitiger Lymphknotenbefall |
| Stadium 3 | Tumor überschreitet Mittellinie, regionale Lymphknoten können beidseits befallen sein |
| Stadium 4 | Primärtumor, der Fernmetastasen gebildet hat, Knochenmarkinfiltration, Lymphknotenbefall |
| Stadium 4s | Wie bei 1 oder 2 jedoch mit Fernmetastasen, tritt nur im Säuglingsalter auf, spontane Rückbildung möglich |
5. Therapie
Die Behandlung des Neuroblastoms erfolgt in der Regel im Rahmen der Behandlungsstudie für Säuglinge, Kinder und Jugendliche mit Neuroblastom (Neuroblastomstudie NB 97). Dies ist ein "Behandlungsplan" nach dem über 80 Kinderkliniken des Bundesgebiets und der Schweiz vorgehen.
Einer der ersten Therapieschritte sieht die chirurgische Entfernung des Tumors vor. Gelingt die operative Entfernung nicht, muss man sich zunächst mit Entnahme eines kleinen Gewebestücks zur mikroskopischen und molekulargenetischen Untersuchung begnügen. Dies ist notwendig, um die Diagnose mikroskopisch zu sichern und besondere Risiken für den Patienten (z.B. erkennbar an der Vermehrung des Onkogens Nmyc) frühzeitig festzustellen. Die weitere Behandlung hängt sehr vom Alter des Patienten, von der Ausbreitung der Erkrankung (Stadien) und weiteren Risikofaktoren wie der Nmyc-Vermehrung ab. Auf der Grundlage dieser medizinischen Daten erfolgt die Eingruppierung als Beobachtungspatient, Risikopatient oder Hochrisikopatient.
Während bei Beobachtungspatienten zunächst abgewartet werden kann, erhalten Risiko- und Hochrisikopatienten stets eine Chemotherapie. Diese hat das Ziel, einen Tumor operabel zu machen und eventuell vorhandene Absiedlungen zum Verschwinden zu bringen.
Die Chemotherapie besteht aus 6 Blöcken und dauert ca. 5 Monate. Ein Teil der Patienten aus der Hochrisikogruppe bekommt zusätzlich eine sogenannte Megatherapie, die mit besonders hohen Medikamentendosen und vom Patienten selbst gewonnenen Blutstammzellen arbeitet. Noch vor kurzer Zeit wurde dieses Verfahren autologe Knochenmarktransplantation genannt.
Die Megatherapie ist allerdings meist mit stärkeren Nebenwirkungen verbunden als die Chemotherapie und ihre Wirksamkeit für Neuroblastompatienten noch nicht bewiesen. Ziel dieser Studie ist es, wissenschaftlich zu belegen, inwieweit die Megatherapie für Hochrisikopatienten nützlich ist. Bei dem anderen Teil dieser Patientengruppe wird anstelle der Megatherapie die Chemotherapie für 3 Monate in modifizierter Form fortgesetzt. Der Einsatz "Megatherapie" oder "Chemotherapie-Fortsetzung (Erhaltungstherapie)" erfolgt nach dem Zufallsprinzip (Randomisierung) und wird zentral bestimmt. Eltern können allerdings das Ergebnis ablehnen und ihre eigene Wahl treffen.
In der Neuroblastomstudie NB97 erhielten alle Patienten der Hochrisikogruppe eine Immuntherapie mit dem anti-GD2- Antikörper ch 14.18. Diese Therapie sollte dazu dienen, das körpereigene Immunsystem so zu beeinflussen, dass es mit etwaig noch vorhandenen Tumorresten selbst fertig werden kann. Die Immuntherapie bestand aus 6 Zyklen a 5 Tagen alle zwei Monate und erstreckt sich insgesamt über 1 Jahr. Nebenwirkungen sind Schmerzen, die aber entsprechend behandelt werden können und allergische Reaktionen. Dieser Antikörper ist kommerziell nicht verfügbar und musste hergestellt werden.
Im Jahre 2001 konnte noch einmal die Herstellung einer Charge finanziert werden. Dieser Bestand ist jetzt weitgehend aufgebraucht. Eine erneute Nachproduktion ist im Rahmen der laufenden Studie auf Grund der vorliegenden Daten weder sinnvoll noch realisierbar. Alle Rezidivpatienten und allen Patienten die jetzt erst die Megatherapie bzw. die Erhaltungstherapie abgeschlossen haben, können keine ch14.18 mehr erhalten. In der Studienkommissionssitzung im Juni 2002 wurde deshalb für diese Patienten eine Konsolidierung mit Retinsäure empfohlen. Deren Wirksamkeit ist gut belegt (Matthay et al.,N Engl J Med 1999; 341: 1165-1173).
Eine Strahlenbehandlung ist nur für besondere Situationen vorgesehen und wird daher nur bei den wenigsten Patienten erfolgen.
Um die Wirksamkeit der Behandlung zu kontrollieren und um Nebenwirkungen rechtzeitig begegnen zu können, sind Blut-, Knochenmark-, Gehör-, Herz-, Röntgen-, Ultraschall- und weiter Untersuchungen in gewissen Abständen erforderlich.
6. Nebenwirkungen der Therapie
Sämtliche Therapieelemente können zum Teil erhebliche Nebenwirkungen haben.
Nebenwirkungen der Operation
Zu befürchtende Komplikationen der Operation sind abhängig vom Ausmaß der Operation und von der Lage des Tumors. Allgemeine Gefährdungen bestehen in Blutungen und Infektionen.
Nebenwirkungen der Chemotherapie
Durch die wachstumshemmende Wirkung greifen die Zytostatika in die Produktion "normaler" Zellen des Körpers ein. Die Gefahren bestehen vor allem in einem vorübergehenden Haarverlust, in Übelkeit, Erbrechen, Schädigung der Mundschleimhaut, Reizung der Blase, Nierenschäden, Beeinträchtigung der Herzfunktion und der Blutbildung, was Blässe, Blutungs- und Infektionsgefahr bedeuten.
Im folgenden sind einige Zytostatika mit ihren speziellen Nebenwirkungen dargestellt.
- Adriamycin:
Adriamycin kann den Herzmuskel angreifen, insbesondere in hoher Dosierung. Bei der zur Zeit üblichen Dosierung ist ein wesentlicher Schaden der Herzmuskulatur nicht zu erwarten. Um aber eine Beeinträchtigung des Herzmuskels rechtzeitig zu erkennen, wird die Herzfunktion mittels Echokardiogramm regelmäßig untersucht. Während und nach der Infusion kann der Urin sich rot färben. - Carboplatin/Cisplatin
Beide Substanzen können das Nierengewebe schädigen. Cisplatin kann vor allem auch das Innenohr angreifen Geringe Innenohrschäden, die im alltäglichen Umgang noch nicht auffallen, werden im Hörtest (Audiogramm) erkannt. Während der Cisplatininfusion darf der Patient keinen großen Belastungen des Gehörs ausgesetzt sein, also z.B. keine laute Musik über Ohrhörer hören. Während und auch einige Tage nach Cisplatin wird zudem oft eine Starke Übelkeit beobachtet. - Cyclophosphamid/Ifosfamid:
Eine Reizung der Blasenschleimhaut bzw. Entzündung (hämorrhagische Cystitis) kann beobachtet werden. Diese erkennt man durch eine leichte Rotfärbung des Urins. Zur Vorbeugung wird ein Medikament zum Blasenschutz verabreicht (Mesna, Uromitexan). Desweiteren kann eine Schädigung der Nieren, die sich im Verlust von Elektrolyten äußert beobachtet werden. Bei Ifosfamid können sehr selten Verwirrheitszustände beobachtet werd - Etoposid(VP16):
Allergische Reaktionen während der Infusion können auftreten. In hoher Dosierung kann die Haut angegriffen werden (Rötung, Abschälen der Haut, in schweren Fällen Blasenbildung). - Vincristin/Vindesin:
Diese Substanzen können vor allem periphere Nerven angreifen. Erste Symptome sind ein Verschwinden der Muskelreflexe, dann Kribbeln und Muskelschwäche. Meist sind die Symptome nach Absetzen des Medikamentes rückläufig. Verstopfung und Harnverhalt werden ebenfalls beobachtet. - Bekannt ist, dass chemotherapeutische Behandlung ein geringes Risiko einer weiteren
Tumorerkrankung oder eine Leukämie mit sich bringen. Über eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
nach Chemotherapie im Kindesalter ist noch sehr wenig bekannt, diese ist aber nicht auszuschließen.
Da erst seit den sechziger Jahren Erfahrungen mit Chemotherapie im Kindesalter vorliegen, ist über
Spätfolgen für Herz, Nieren und Leber außer den oben aufgeführten speziellen Nebenwirkungen
wenig bekannt.
Nebenwirkungen Strahlentherapie
Abhängigkeit vom Ort und von der Dosis der Strahlentherapie können Übelkeit, Durchfälle, Blutbildveränderungen, Störung des Wachstums und/oder Hautveränderung beobachtet werden.
Nebenwirkungen Retinsäure
zu erwartende Nebenwirkungen sind:
- häufig:
Hauttoxizität (trokene Haut, Juckreiz, Cheilitis, Rhagaden, Desquamation); Hepatotoxizität; Hyperkalziämie; Hypertriglyzeridämie - gelegentlich:
Knochenmarktoxizität - selten:
Vertigo, Otalgie, Tinnitus, passagere symptomlose bilaterale pulmonale Knoten im Thorax-CT, spät auftretende Knochenmarknekrose.
Vitamin E schwächt die Nebenwirkungen der Retinsäure ab. Da aber Wechselwirkungen mit der therapeutischen, erwünschten Wirkung nicht ausgeschlossen sind, wird die Gabe von Vitamin E in systemischer (oraler) Form nur im Falle schwerster Nebenwirkungen empfohlen.Bei beobachteten Nebenwirkungen sollte als erster Schritt die lokale Applikation von Vitamin E in Erwägung gezogen werden.
Prinzipiell ist jede therapeutische und diagnostische Maßnahme mit einem zwar kleinen, aber doch vorhandenen eigenen Risiko für Langzeitschäden oder gar tödlichen Folgen behaftet. Im Vergleich zur Gefährdung durch den Tumor selbst ist dieses Risiko aber sehr gering.
7. Früherkennung in Deutschland
Die Frage, ob ein Neuroblastomscreening im Alter von einem Jahr die Inzidenz der metastasierten Neuroblastome beziehungsweise die krankheitsbedingte Sterblichkeit senken kann, war bisher unbeantwortet. Von 1995–2000 wurde in 6 von 16 Bundesländern (Screeningregion) 2.581.188 Kindern im Alter von einem Jahr ein einfacher Windeltest auf Neuroblastom angeboten. Im gleichen Zeitraum dienten 2.117.600 Kinder in den anderen 10 Ländern als Kontrollgruppe. Anschließend wurden die Inzidenz von metastasierten Neuroblastomen und die Rate von Neuroblastomsterbefällen in Screening- und Kontrollregion verglichen. Insgesamt nahmen 1.475.773 Kinder an der Untersuchung teil. Die Untersuchung beruhte auf der Beobachtung, dass die Neuroblastom-Geschwülste, bis auf wenige Ausnahmen, tumor-spezifische Substanzen (die sogenannten Vanillinmandelsäure und die Homovanillinsäure) abgeben, die das erkrankte Kind über den Urin ausscheidet und die chemisch bestimmt werden können.. Die Eltern legten dem Säugling einen Filterpapierstreifen in die Windel, der sich mit Urin vollsaugt. Der Streifen wurde getrocknet und an eines der Testzentren geschickt. Hier konnte mit Hilfe der sogenannten "Hochleistungsflüssigkeits-Chemotherapie" die Bestandteile des Urins untersucht und damit eine Früherkennung sichergestellt werden.
Die Screening- und die Kontrollgruppe zeigten keinen relevanten Unterschied bei der Stadium 4 -Inzidenz und der Sterblichkeitsrate. Ein epidemipologischer Vergleich der beiden Gruppen zeigte eine erhebliche Überdiagnose in der Screeninggruppe. Diese Überdiagnose beinhaltet Neuroblastomfälle, bei denen durch die Screeninguntersuchung ein Neuroblastom entdeckt wurde, das sonst nie klinisch auffällig geworden wäre, d.h.die Kinder profitieren von dieser Früherkennung nicht. Die Ergebnisse zeigen, dass die Einführung einer generellen Neuroblastom-Früherkennungsuntersuchung im Alter von einem Jahr nicht empfehlenswert ist.